Caratteristiche generali e finalità del GenoTest

I test genetici permettono di rivelare alle persone asintomatiche tutti i segreti nascosti nel loro DNA e di approssimare i loro rischi di ammalarsi di determinate malattie, il cancro in particolare, soprattutto tumori della mammella e dell’ovaio, del colon retto e della prostata.

La medicina predittiva rappresenta sicuramente la più diretta conseguenza della nostra conoscenza del genoma umano. È un modello che si applica fondamentalmente ad individui sani e il suo scopo non è la guarigione come per la classica medicina curativa, quanto piuttosto la scoperta di alterazioni genetiche a livello del DNA che potrebbero essere utili per identificare dei soggetti a rischio per tumore e conseguentemente poi mettere in atto una serie di misure di prevenzione e di diagnosi precoce che possono portare ad una diagnosi di cancro in uno stadio iniziale e quindi molto meglio curabile o addirittura evitarlo con una serie di interventi quali l’aumento della frequenza dei controlli, iniziare in giovane età, adottare stili di vita sani, ecc.

Esempi in tal senso sono rappresentati soprattutto dal cancro della mammella e dell’ovaio, del colon retto e della prostata.

Limiti della medicina predittiva

I limiti attuali della medicina predittiva sono sicuramente molteplici. In primo luogo bisogna sempre tenere presente che il risultato dei test predittivi può dare dei risultati non definitivi. In altre parole il test non sempre consente di stabilire quando e a quale livello di severità il soggetto in questione sicuramente si ammalerà. Già sappiamo che i tumori sono multifattoriali e pertanto non solo i geni sono importanti ma anche l’ambiente (fumo, obesità, abuso di alcool, inquinamento, etc.). I candidati al GenoTest sono comunque coloro che hanno in famiglia pazienti affetti da cancro della mammella, cancro dell’ovaio, carcinoma del colon retto e carcinoma della prostata e più parenti ci sono affetti da queste patologie e più vi è indicazione a fare il GenoTest.

“Screening an asymptomatic person for genetic risk (Screening di una persona asintomatica per rischio ge- netico)” è il titolo di un articolo apparso sul New England Journal of Medicine, una tra le più prestigiose riviste mediche del mondo, il 19 giugno 2014. Un intervento di D. Dimmock dell’Università del Wisconsin su questo articolo recita: “Per indagare sul rischio genetico, il GenoTest andrebbe eseguito sul familiare affetto da uno dei tumori su elencati, con successivo GenoTest a ricercare le alterazioni genetiche riscontrate sul familiare/ paziente nei familiari a rischio. Nella situazione più comune comunque i familiari a rischio richiedono il Geno- Test per valutare il loro rischio genetico, anche perché non è disponibile alcun familiare/paziente affetto da uno dei tumori elencati, in particolare perché già deceduti. Questo GenoTest ha le potenzialità di fornire an- che trattamenti che salvano la vita come nel caso dell’attrice Angelina Jolie. Il GenoTest non dovrebbe essere negato ai nostri pazienti”.

Ruolo dei geni

Il nostro patrimonio genetico contiene geni capaci di favorire oppure d’altra parte tenere a bada il tumore (oncogeni e oncosoppressori, rispettivamente) oltre ad altri geni che in alcuni casi possono mutare e dare il via libera al cancro.
Nel tumore del colon retto, per esempio, è ormai chiaro che esistono forme di tipo ereditario nelle quali i genitori trasmettono ai gli un gene difettoso che con il tempo può dare origine alla malattia. È più probabile che un tumore del colon retto sia ereditario se nella famiglia di origine si sono manifestate alcune malattie che predispongono alla formazione di tumori intestinali. Tra queste si possono ricordare le cosiddette poliposi adenomatose eredi- tarie legate alle mutazioni in un gene oncosoppressore e la carcinosi ereditaria del colon retto su base non poliposica che è invece dovuta a problemi nei geni che si occupano di riparare il DNA in caso di errori. Da non dimenticare che esistono anche casi in cui le mutazioni che causano il tumore non vengono ereditate ma si presentano nel corso della vita di una persona che è nata senza quel difetto.

La storia familiare (più casi di tumori della mammella e dell’ovaio in familiari stretti ed insorti in età giovanile, e con caratteristiche cliniche particolari), può indicare anche la sindrome ereditaria di cancro della mammella ed ovaio, una predisposizione genetica abbastanza rara causata dalle mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 che portano ad un rischio incrementato di tumore della mammella sia negli uomini che nelle donne e di cancro dell’ovaio.

Altri geni mutati possono essere associati con un rischio aumentato di carcinoma della mammella e dell’o- vaio. Vi sono anche geni mutati che sono principalmente associati con il rischio di carcinoma della prostata, oltre al BRCA1 e BRCA2 che possono essere associati anche se con un livello più basso di rischio rispetto al tumore della mammella, e comunque la loro associazione è già stata valutata in migliaia di casi di tumore della prostata.

Il GenoTest per scoprire i tumori sulla base dei dati genetici che derivano dal DNA potrebbe essere importante anche per coloro che hanno già sviluppato un tumore della mammella, un tumore dell’ovaio, del colon retto e della prostata in quanto si può valutare la loro suscettibilità a sviluppare un altro tumore sempre dello stesso tipo o comunque valutare il rischio dei loro familiari di sviluppare questo tipo di tumore.

Supporto dell’oncologo esperto

Successivamente all’esecuzione del test, che consiste in un semplice prelievo di saliva, un oncologo esperto sulla base del rischio che giungerà dal GenoTest (basso, intermedio, alto) in circa tre mesi, darà le dovute informazioni e consigli sul come procedere da quel momento in poi. Vi possono essere utilizzi dei GenoTest anche ai fini terapeutici, per esempio attraverso la farmacogenomica, già riconosciuta e validata da agenzie come FDA (Food and Drug Administration) ed EMA (European Medicines Agency).

Vi sono infatti delle correlazioni genetiche tra mutazioni presenti nel DNA ed aumentata tossicità o minore ef cacia dei farmaci oncologici quali 5- uorouracile, metrotexate, irinotecan, ciclofosfamide, etoposide tra gli altri, per tutti i pazienti oncologici che richiedono chemioterapia immediata o nel futuro. Per esempio, vi è la possibilità che i pazienti con BRCA mutato possano bene ciare di trattamenti speci ci. Un esempio è quello dell’Olaparib, un farmaco di una famiglia di farmaci che si chiamano PARP, che è stato testato con successo nel carcinoma dell’ovaio BRCA mutato dove è prossimo alla registrazione sia negli Stati Uniti che in Europa e anche nel carcinoma della mammella BRCA mutato. L’aspetto clinico qui sopra menzionato è nelle sue prime fasi di valutazione ma potrebbe essere una grande opportunità terapeutica del futuro.

Geni, mutazioni e polimorfismi genetici (SNPs)

I geni sono parti della catena del DNA contenenti le istruzioni per la sintesi delle proteine. Ogni gene contiene una specifica combinazione di nucleotidi, identificati con le lettere A, T, C e G, che combinati in modo individuale determinano una proteina specifica.
Alcune e fortunatamente rare volte può verificarsi un errore nel processo di replicazione del DNA, che altera la sequenza nucleotidica (mutazione genetica) di un genecodificante. Ciò comporterà un diverso o non corretto funzionamento della proteina sintetizzata a partire dal gene mutato. Esistono poi modi che nella sequenza del codice genetico, presenti con una frequenza molto elevata e in modo caratteristico in ogni individuo: questi sono detti polimorfismi a singolo nucleotide (Single Nucleotide Polymorphisms o SNPs).
Gran parte degli SNPs non sembra avere un ruolo biologico diretto sul fenotipo di un individuo, mentre altri producono un’alterazione qualitativa o quantitativa del prodotto di espressione del gene o di più geni associati da una relazione funzionale.
Lo studio dei polimorfismi può essere indicativo della predisposizione a sviluppare un determinato tratto fenotipico sia positivo (un certo vantaggio biologico) sia negativo (ad es. una patologia). Nel complesso, le combinazioni di SNPs sono distintive di un individuo, e quindi la loro indagine può essere applicata alla mappatura ( fingerprintingg) molecolare del genoma per fornire una vera e propria “carta d’identità” genetica soggettiva, con ovvie e immediate applicazioni in alcuni ambiti della medicina.
La combinazione di polimorfismi in più geni può aumentare o diminuire la suscettibilità individuale a sviluppare malattie comuni, come diabete e alcuni tipi di cancro, che sono appunto dette poligeniche.

SNPs come strumento di medicina predittiva e personalizzata

I test genetici e genomici che si occupano di queste veri che fanno parte della cosiddetta “medicina predittiva e personalizzata”.
Lo studio di SNPs può essere condotto in qualsiasi momento della vita di un individuo per conoscere in modo aprioristico la probabilità di sviluppare un certo fenotipo, sia esso favorevole o sfavorevole. Questa probabilità è influenzata dall’interazione dei nostri geni con vari fattori ambientali. La genomica usa strumenti d’indagine statistica e molecolare avanzata per identificare l’interazione degli alimenti con i nostri geni nel produrre effetti sia positivi che negativi per la nostra salute.
È una scienza olistica, ovvero una disciplina che si occupa di raccogliere ampie informazioni su un fenomeno, al ne di ottenere una prima informazione utile a identificare una problematica, ed eventualmente ipotizzare strategie per affrontarla. Vengono studiate caratteristiche individuali non direttamente associate ad uno stato di malattia, ma ne può definire il livello di suscettibilità genetica a svilupparla. L’importanza di conoscere queste informazioni consiste nell’avere un riferimento di base per affrontare in modo mirato i fattori ambientali che si combinano con i nostri geni nel sostenere un processo patogenetico. Da ciò deriva la possibilità di utilizzare i test genomici per individuare lo stile di vita e la dieta ottimale per un individuo, e quindi la risposta metabolica e funzionale agli alimenti o alle loro componenti di rilevanza nutrizionale e non nutrizionale.
Per identificare propensioni e suscettibilità di un individuo a sviluppare determinate caratteristiche sulla base dello studio di polimorfismi genici, questi, nel loro complesso o sotto forma di pannelli mirati, vengono confrontati con i polimorfismi presenti nel DNA di molti altri individui, omogenei per la caratteristica oggetto di studio (ad esempio: una malattia).
Questo approccio, definito con il termine “studio di associazione”, prevede quindi il confronto tra gruppi di individui, distinti in casi (soggetti con la caratteristica che stiamo studiando) e controlli (soggetti in cui la caratteristica non è presente). In questi gruppi la presenza di pro li di SNPs distintivi viene verificata e pesata calcolando un indice relativo di probabilità (odd ratio, OR).
Questo valore definisce il grado di differenziazione che il test di SNP produce tra i casi e i controlli, e quindi può essere usato nelle indagini individuali per prevedere la probabilità di sviluppare o meno una determinata caratteristica (la stessa presente nei casi investigati nello studio di associazione in cui è stato calcolato il dato OR). La genomica non ha nulla a che fare con pratiche di medicina alternativa, e non fornisce direttamente soluzioni cliniche in termini di diagnosi e cura.
Non è una scienza che si occupa di modi care o interferire con il DNA, ma ne studia le caratteristiche distintive ed individuali dalle quali estrapolare interpretazioni fenotipiche, ovvero identificare tratti e suscettibilità personali.

Una dieta ideale – la chiave della salute e dell’invecchiamento di successo

I GenoTest possono favorire la scelta del regime dietetico ottimale all’interno di protocolli nutrizionali e/o clinici, in accordo con i principi della medicina ufficiale. Un’ampia letteratura supporta questo tipo di applicazioni, e studi recenti stanno dimostrando l’impatto sempre più importante della medicina personalizzata e dell’indagine dei polimorfismi genetici nell’ambito della medicina basata sull’evidenza (Evidence Based Medi- cine). Il concetto di dieta ottimale non può prescindere dall’impostazione di stili di vita corretti, che sono alla base delle misure di prevenzione di malattie associate all’invecchiamento. Dieta ottimale e stili di vita corretti sono quindi alla base del concetto di “invecchiamento di successo”.
La dieta ideale deve tenere conto delle caratteristiche genetiche individuali, rapportandole all’ambiente in cui si vive: conoscere il nostro assetto genetico ci dà anche l’opportunità di personalizzare programmi di attività sica e altri comportamenti utili ad ottenere il maggior vantaggio possibile per la nostra salute.

Applicazioni del GenoTest

Una delle applicazioni più immediate del GenoTest è quella di strumento preclinico di supporto per misure di screening e veri ca diagnostica di alcune malattie. Per definire il potere predittivo dell’indagine di SNPs, sono necessari protocolli scienti ci mirati e particolarmente complessi in termini di metodi e costi di esecuzione.
I trial più significativi condotti negli ultimi anni per l’identificazione di polimorfismi genici di rilevanza clinica si sono basati su una mappatura estensiva (genome-wide) di polimorfismi in ampie popolazioni di soggetti, sulla quale è stato determinato il grado di associazione con vari tratti fenotipici d’interesse clinico. In studi di associazione caso-controllo come quelli sopradescritti, si può quindi determinare, in termini probabilistici, un indicatore preclinico di una determinata condizione, che viene poi verificato ad altri livelli di indagine clinica e biologica.
In questo caso si può anche giungere ad identificare pannelli di SNPs ampi o mirati, che possono acquisire rilevanza diagnostica. L’indagine di SNPs è usata in modo estensivo a supporto di trial clinici mirati ad idenfiticare nuovi farmaci e protocolli terapeutici: questi permettono di svolgere indagini predittive a livello individuale, finalizzate a definire efficacia e sicurezza di una molecola d’interesse farmacologico o nutrizionale/ nutraceutico.
In questi settori, l’identificazione preventiva dei “responder” (soggetti che risponderanno a una determina- ta terapia o alimento/dieta), può portare a definire formulazioni e dosaggi appropriati alle caratteristiche metaboliche individuali, eventualmente prevedendo effetti avversi ed efficacia dell’intervento terapeutico/alimentare.

Sezioni e analisi

Il rapporto finale delle analisi è suddiviso in sezioni che contengono le informazioni chiave risultanti dai pannelli dei polimorfismi selezionati, dai quali derivano informazioni sul livello di attenzione da prestare ad ogni aspetto investigato e le relative raccomandazioni sulle misure da adottare.
Queste raccomandazioni suggeriscono azioni generali e di indirizzo su come impostare stili di vita sani, e in particolare un regime dietetico ottimale.
In ogni sezione è riportata la letteratura a supporto della scelta del pannello di geni in cui vengono analizzati gli specifici polimorfismi.

GenoTest: su cosa si basa?

I GenoTest che proponiamo sono basati sulla tecnica di screening di SNPs condotta mediante microarray platform di ultima generazione per scansione e/o sequenziamento ad alta efficienza (o high-troughput) di DNA.

Questo tipo di tecnologia permette di:

– verificare gruppi mirati (targeted approach) o la serie completa (wide approach) di SNPs che sono presenti nella parte codificante o nell’intero genoma di un individuo;

– indagare 964.193 SNPs sull’intero genoma, grazie ad una strategia di indagine per SNPs denominata “wide”.

Geni analizzati

La lista dei geni analizzati e descritta dettagliatamente in ogni pannello di analisi per definire il genotipo oggetto dell’indagine. Ulteriori informazioni sull’analisi dei geni e sulla letteratura ed essi associata si trovano al termine di ogni sezione che compone il report, assieme ad una rappresentazione grafica e una sintesi descrittiva del livello di suscettibilità individuato e quindi con le opportune raccomandazioni proposte dai nostri esperti.

Responsabilità legale

Il rapporto finale delle analisi di Genomica Personalizzata oltre a fornire informazioni scienti che e di cultura specifica di settore, contiene indicazioni importanti per gli specialisti dell’ambito medico che possono farne uso nell’impostare percorsi mirati di prevenzione ed eventualmente di diagnosi e cura. Sono sconsigliati inter- venti sugli stili di vita basati su interpretazioni personali dei risultati del test. Ogni estrapolazione dei dati e delle informazioni fornite con questo report a ne di autodiagnosi e autoterapia è oltremodo sconsigliabile e potenzialmente molto pericolosa. Tutti coloro che approcciano un test genetico devono prima di tutto consul- tare un medico per definire il loro stato di salute generale e per condividere con esso la strategia in cui si cala questa indagine e le prospettive di interpretazione dei dati. Per qualsiasi domanda, riguardante il GenoTest, o per parlare con un nostro consulente, è possibile contattarci tramite il nostro sito www.genocare.it.

Risultati delle analisi di genetica personalizzata

Per una migliore comprensione, i risultati sono presentati secondo uno schema di colori, dove ogni colore ha il significato di:

Bianco: nella media. Il livello di suscettibilità è pari a quello della popolazione normale di riferimento.

Arancione chiaro: superiore alla media. Il test indica un livello di suscettibilità superiore a quello della popolazione di riferimento.

Rosso: particolarmente superiore alla media. Il test indica un livello di suscettibilità particolarmente elevato rispetto a quello della popolazione di riferimento.

Questa analisi non è diagnostica quindi non è informativa in merito a patologie oncologiche in corso o future. Un eventuale alto livello di suscettibilità non è indicativo di patologie in atto né è indicativo della certezza di svilupparle e viceversa un basso livello di suscettibilità non è indicativo della certezza di non svilupparle. Sapere di essere portatori di certe alterazioni genetiche a livello di DNA potrebbe essere molto importante perché si possono mettere in atto una serie di misure di prevenzione e di diagnosi precoce insieme al proprio oncologo di riferimento.

Interpretazione dei risultati

È importante che il report venga letto ed interpretato con un medico specialista per comprendere la reale portata delle informazioni che si ricevono. La suscettibilità indica il grado di rischio rispetto alla media della popolazione di riferimento che una persona ha di sviluppare una patologia.

Un risultato positivo non significa essere malati. Il livello di suscettibilità media o alta (colore arancione o rosso) significa che è stato riscontrato uno o più polimorfismi associati alla patologia, che possono predisporre allo sviluppo di patologie. Un risultato negativo non significa che il paziente non ha alcun rischio di sviluppare un tumore. Il livello di suscettibilità bassa (colore bianco) significa che non è stato riscontrato alcun polimorfismo associato alla patologia oggetto del GenoTest. Tuttavia è importante sottolineare che un risultato negativo non significa che la persona non ha alcun rischio di sviluppare un tumore; queste persone possiedono lo stesso rischio di tumore riportato per la popolazione generale, ciò perché la maggior parte dei tumori si estrinseca in forma sporadica, per cause ancora non ben conosciute.